元和元年（1615年）、家康は禁中並公家諸法度を制定して、朝幕関係の構築と将軍家と天皇家の君臣の別を明らかにした。また、諸大名統制のために武家諸法度・一国一城令が制定された。こうして、徳川氏による日本全域の支配を実現し、徳川氏264年の天下を安泰なものとした。
元和2年（1616年）1月、鷹狩に出た先で倒れた。3月21日に朝廷から太政大臣の位を贈られた。4月17日の巳の刻（午前10時ごろ）に駿府城において死去した。享年75。
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死因は、鯛の天ぷらによる食中毒説が有力であった。しかし、家康が鯛の天ぷらを食べたのは1月21日の夕食であり、亡くなったのは4月17日で（いずれも旧暦）、食中毒とするには日数がかかり過ぎている。諸症状から見て胃癌か梅毒と考えられている。なお、家康が問題の天ぷらを食べたのは田中城（現静岡県藤枝市田中）であった。
辞世の句として『東照宮御実記』に以下の二首を詠んだと伝わっている。
「嬉やと 再び覚めて 一眠り 浮世の夢は 暁の空」
「先にゆき 跡に残るも 同じ事 つれて行ぬを 別とぞ思ふ」
江戸城内においては天ぷらを料理することは禁止されていた。これは家康の死因が天ぷらによる食中毒であるためという説明がなされる場合もあるが、実際には、大奥の侍女のひとりが天ぷらを料理していて、火事を出しかけたために禁止されたというのが事実である。